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Mdm2-p53通路新發現

發布日期：2013-04-25 瀏覽次數 ：1227

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Mdm2-p53通路新發現
研究人員發現，Mdm2內RING結構域的突變使其喪失了E3泛素連接酶活性，卻增強了p53的轉錄活性及p53-p300之間的相互作用。相關研究成果于5月29日發表在PLoS ONE上。

p53基因是一種抑癌基因，是細胞生長周期中的負調節因子，與細胞周期的調控、DNA修復、細胞分化、細胞凋亡等重要的生物學功能息息相關。p53主要被E3泛素連接酶Mdm2所調節，Mdm2泛素化p53，然后由蛋白酶體所降解。Mdm2除了具有泛素連接酶的作用外，現在已經廣泛的認為它還能夠抑制p53的轉錄活性，這主要是通過它結合并掩蓋p53的反式激活結構域所致。

以往的研究認為，Mdm2抑制p53活性的能力與Mdm2的泛素連接酶活性無關，僅僅是通過Mdm2與之結合所致。但是2007年的一項研究否認了這個觀點，研究人員在小鼠細胞內Mdm2的RING結構域敲入了一個半胱氨酸到丙氨酸的點突變(C462A)。因此，老鼠的胚胎成纖維細胞具有這種突變。后續研究發現，這種突變的Mdm2失去了E3泛素連接酶活性，而且它仍能夠結合到p53，但是它卻喪失了抑制p53的作用。

在這項研究里，研究人員Hilary V. Clegg等人利用Mdm2^C462A 小鼠模型，進一步研究了Mdm2的RING結構域對p53的影響。研究發現，在體內Mdm2^C462A蛋白不僅不會抑制p53，對比于完全缺乏Mdm2，Mdm2^C462A卻增強了p53對其靶基因p21/CDKN1A、MDM2、BAX、NOXA及14-3-3σ的轉錄活性。

除此以外，他們還發現， Mdm2^C462A 促進了p53與乙酰基轉移酶CBP/p300之間的相互作用，而且 Mdm2^C462A 不能與它的同源物及Mdmx異聚化。這表明Mdm2抑制p300-p53之間的相互作用，Mdm2與Mdmx之間的相互作用都需要完整地RING結構域。

為此，Hilary V. Clegg表示，該研究能夠幫助我們更好的理解Mdm2-p53通路復雜的調節機制，并對靶向Mdm2的化療藥物的開發具有重要的影響。Mdm2-p53通路新發現